Начало полового созревания во многом связано с индивидуальными особенностями организма девочки. В среднем все перемены приходятся на возраст 10-12 лет, но могут варьировать. Границы нормы – от 8-9 лет до 16-18 лет. Если половое развитие по каким-то причинам начинается раньше или позже, это считается отклонением.
- Первый начинается с 6-7 лет и продолжается до 8-9, в это время у девочек секреция гонадотропных гормонов протекает на базальном, очень низком уровне. Несколько увеличивается образование эстрогенов, что провоцирует скачок роста.
- Второй – от 8-9 до 12-13 лет. В это время начинается циклическая секреция гормонов, что дает толчок к появлению вторичных половых признаков.
- Третий – с 12-13 до 16-17 лет. К этому моменту налаживается «взрослая» секреция гормонов, что приводит к появлению первых менструаций и овуляций.
Первые два этапа можно объединить в пресексуальную фазу, третий соответствует пубертатной. Граница между ними – начало ежемесячных кровянистых выделений. Это первый сигнал, что организм девочки созрел функционально и анатомически для зачатия и вынашивания ребенка.
- Резкое ускорение темпов роста – наблюдается накануне первых менструаций. Это приводит к некоторой нескладности и нарушений пропорций тела, что затем проходит.
- Начало развития молочных желез – в первую очередь увеличиваются размеров сосков и ареолы, после этого растет сама грудь. Завершается процесс только к 14-16 годам, но окончательно размеры формируются после беременности и завершения лактации.
- Начинают расти волосы в области лобка, подмышечных впадин, нижних конечностях. Все это происходит параллельно с ростом молочных желез. У некоторых девочек рост волос опережает другие признаки. В первую очередь появляются единичные волосы на половых губах, затем на лобке, появляется «треугольник» в этой области.
- Изменяется фигура – округляются бедра, более тонкой становится талия. Это происходит под влиянием увеличения уровня эстрогенов и роста костей таза в ширину. Дополнительно в этой зоне, а также на бедрах, в области молочных желез, лобка и плечевого пояса начинает откладываться жировая ткань.
- Приходят менструации. В яичниках начинают созревать первые фолликулы. Эндометрий подвергается циклическим изменениям. Цервикальный канал начинает выделять некоторое количество слизеобразного вещества, что приводит к появлению белей. В течение первых двух лет допускается, что месячные идут нерегулярно. После этого они должны установиться, иначе надо обратиться к врачу. С началом месячных девочка может забеременеть и выносить ребенка.
- Изменяется работа желез кожи, что приводит к появлению прыщей. Покров тела при интенсивном росте быстро растягивается. Чтобы предотвратить появление трещин, в организме начинают работать более интенсивно сальные железы, что приводит к повышенному скоплению жирного секрета на коже. Особенно заметны подобные изменения в области лица, шеи, спины девочки.
Что влияет на наступление развития:
- Общее взросление популяции. Акселерация обусловлена многими факторами.
- Генетические особенности каждой девочки. В большинстве случаев половое созревание начинается приблизительно в таком же возрасте, как у мам, бабушек.
- Загрязненная среда обитания. К примеру, более раннее половое созревание могут спровоцировать косметические средства с содержанием эстрогенов, фталатов (последние применяются при производстве игрушек, пластиковых контейнеров). Также отходы с гормоноактивными веществами могут быть в окружающей среде – рядом с фермами.
Неоднозначные споры проводятся по поводу бутылочек для детского питания, спорттоваров – они содержат бисфенол А, который может повышать уровень эстрогенов в организме.
- Особенности питания. Жировая ткань является своеобразным депо эстрогенов, здесь они частично синтезируются. Девочки, которые имеют некоторый избыток массы тела, отмечают более раннее начало менструаций и наступление других признаков созревания.
- Расовые принадлежности. Важна роль поведения, условий жизни девочек. Так, наиболее ранее половое созревание отмечается у негроидной расы, позднее – у азиаток и тех, кто проживает в высокогорье.
Если у девочки отмечаются признаки полового созревания до 8-9 лет или, наоборот, их нет после 18, данные ситуации считаются отклонениями и требуют лечения после установления причины.
- наследственная предрасположенность к подобному;
- изменения в работе гипофиза и гипоталамуса – избыточная секреция гормонов может приводит к появлению половых признаков в любом возрасте девочек;
- как осложнение после перенесенных инфекций головного мозга, травм, опухолей, после лучевой терапии на эту область;
- кисты и опухоли яичников, которые выделяют половые гормоны;
- различные эндокринные заболевания;
- при потреблении психоактивных веществ.
Последствия лечения — ранее половое созревание, избыточный вес
Лечение зависит от первоначальной причины. Может быть гормональным, направленным на снижение уровня эстрогенов, а также симптоматическим (например, удаление опухоли и т.п.).
Позднее половое созревание устанавливается, если к 15-16 годам у девочки не начинаются первые менструации, а другие половые признаки также не соответствуют календарному возрасту . Обычно под наблюдением такие девушки находятся еще некоторое время после тщательного обследования и исключения серьезных заболеваний. При необходимости назначается заместительная гормональная терапия.
- наследственность;
- гормональный дисбаланс – при патологии надпочечников, яичников, щитовидной железы, гипофиза, гипоталамуса;
- нарушение строения и функции матки (например, недоразвитие), влагалища (например, атрезия) или девственной плевы;
- сильные физические нагрузки;
- постоянный стресс;
- соблюдение жесткой диеты и дефицит массы тела;
- тяжелые хронические заболевания – ревматизм, пороки сердца, сахарный диабет;
- генетические заболевания, связанные с изменением набора хромосом или отдельных генов;
- отравления, например, тяжелыми металлами и т.п.
Слишком позднее обращение за медицинской помощью может привести к необратимым последствиям и бесплодию.
Если причина нарушений – другие заболевания, например, опухоли, в первую очередь необходимо их удаление по возможности.
Читайте подробнее в нашей статье о половом созревании у девушек.
Начало полового созревания во многом связано с индивидуальными особенностями организма девочки. Первые изменения фиксируются, как только начинается импульсивная выработка гонадотропин рилизинг-гормона в гипоталамусе. Он оказывает влияние на гипофиз и стимулирует выделение ФСГ и ЛГ, которые уже в свою очередь действуют на яичники и стимулируют высвобождение эстрогенов.
Мнение эксперта
Дарья Широчина (акушер-гинеколог)
Началом полового созревания считается момент появления первых его признаков и до окончательного становления физического, духовного развития девочки. В среднем все эти перемены приходятся на возраст около 10-12 лет, но могут варьировать. Границы нормы — от 8-9 лет до 16-18 лет. Если половое развитие по каким-то причинам начинается раньше или позже, это считается отклонением.
Этапы (фазы) развития девочек
Можно выделить три этапа в половом созревании у девочек:
- Первый — начинается с 6-7 лет и продолжается до 8-9, в это время у девочек секреция гонадотропных гормонов протекает на базальном, очень низком уровне. Несколько увеличивается образование эстрогенов, что провоцирует скачок роста.
- Второй — от 8-9 до 12-13 лет. В это время начинается циклическая секреция гормонов, что дает толчок на появление вторичных половых признаков.
- Третий — с 12-13 до 16-17 лет. К этому моменту налаживается «взрослая» секреция гормонов, что приводит к появлению первых менструаций и овуляций.
Первые два этапа можно объединить в пресексуальную фазу, третий соответствует пубертатной. Граница между ними — начало ежемесячных кровянистых выделений. Это первый сигнал к тому, что организм девочки созрел функционально и анатомически для зачатия и последующего вынашивания ребенка.
Особенности и признаки полового созревания у девочек
Основные признаки начала развития в половом отношении следующие:
- Резкое ускорение темпов роста — наблюдается накануне первых менструаций. Это приводит к некоторой нескладности девочки и нарушении пропорций их тела, что затем проходит.
- Начало развития молочных желез — в первую очередь увеличиваются размеров сосков и ареолы. После этого растет сама грудь. Завершается процесс только к 14-16 годам, но окончательно размеры молочных желез формируются после беременности и завершения лактации.
- Начинают расти волосы в области лобка, подмышечных впадин, нижних конечностях. Все это происходит параллельно с ростом молочных желез. У некоторых девочек рост волос опережает другие признаки. В первую очередь появляются единичные волосы на половых губах, затем процесс распространяется на лобок, затем появляется «треугольник» в этой области.
- Приходят менструации. В яичниковой ткани начинают созревать первые фолликулы. Эндометрий подвергается циклическим изменениям. Цервикальный канал начинает выделять некоторое количество слизеобразного вещества, что приводит к появлению белей. В течение первых двух лет допускается, что месячные идут не совсем регулярно, могут быть более продолжительными или, наоборот, скудными.
После данного периода они должны установиться — если этого не происходит, необходимо обратиться к врачу для установления причины. С началом месячных девочка может забеременеть и выносить ребенка.
- Изменяется работа желез кожи, что приводит к появлению прыщей. Связано это с тем, что покров тела при интенсивном росте быстро растягивается. Чтобы предотвратить появление трещин, в организме начинают работать более интенсивно сальные железы, что приводит к повышенному скоплению жирного секрета на коже. Особенно заметны подобные изменения в области лица, шеи, спины девочки.
- Изменяется фигура — округляются бедра, более тонкой становится талия. Это происходит под влиянием увеличения уровня эстрогенов и роста костей таза в ширину. Дополнительно в этой зоне, а также на бедрах, в области молочных желез, лобка и плечевого пояса начинает откладываться жировая ткань.
- Появляются резкие перепады настроения. Девочка может чувствовать себя более энергичной, счастливой, а через некоторое время становится грустной или захочет побыть одна. В дополнение могут появляться проблемы с самооценкой, часто возникает недовольство своим внешним видом.
- Изменяется запах тела. Под влиянием андрогенов у девочек появляется специфический аромат, особенно после физических нагрузок. Это обусловлено интенсивным выделением пота.
Смотрите в этом видео о признаках полового созревания у девочек:
Что влияет на наступление развития
Особенности полового созревания у девочек обусловлены многими факторами. К основным можно отнести следующие:
- Генетические особенности каждой девочки. В большинстве случаев половое созревание начинается приблизительно в таком же возрасте, как у мам, бабушек. Отдельные гены, отвечающие за подобные изменения в организме, пока еще не выделены. Все данные строятся только на многолетних наблюдениях.
- Общее взросление популяции . Нынешнее поколение девочек характеризуется более ранним половым созреванием. Акселерация обусловлена многими факторами.
- Загрязненная среда обитания . В современном мире девочкам приходится развиваться в условиях промышленной загрязненности. К примеру, более раннее половое созревание могут спровоцировать косметические средства с содержанием эстрогенов, фталатов (последние применяются при производстве игрушек, пластиковых контейнеров).
Также отходы с гормоноактивными веществами могут быть в окружающей среде — рядом с фермами. Неоднозначные споры проводятся по поводу бутылочек для детского питания, спорттоваров — они содержат бисфенол А, который может повышать уровень эстрогенов в организме.
- Особенности питания. Жировая ткань является своеобразным депо эстрогенов — здесь они частично синтезируются. Девочки, которые имеют некоторый избыток массы тела, отмечают более раннее начало менструаций и наступление других признаков полового созревания в отличие от худощавых.
- Расовые принадлежности. Важна роль поведения, условий жизни девочек. Так, наиболее ранее половое созревание отмечается у негроидной расы, позднее — у азиаток и тех, кто проживает в высокогорье.
Нарушение полового созревания у девочек
Если у девочки отмечаются признаки полового созревания до 8-9 лет или, наоборот, их нет после 18, данные ситуации считаются отклонениями и требуют лечения после установления причины.
Преждевременное (ранее)
Первые половые признаки могут отмечаться даже у двух- трехгодовалых девочек. Однако это редкость. Причины преждевременного развития могут быть следующие:
Преждевременное половое созревание характеризуется появлением у девочек всех должных признаков, но в более раннем возрасте. Помимо этого, могут отмечаться другие симптомы, связанные с основным заболеванием, например, головные боли (при поражении мозга и т.п.). Лечение зависит от первоначальной причины, может быть гормональным, направленным на снижение уровня эстрогенов, а также симптоматическим (например, удаление опухоли и т.п.).
Позднее
Устанавливается, если к 15-16 годам у девочки не начинаются первые менструации, а другие половые признаки также не соответствуют календарному возрасту. Обычно под наблюдением такие девушки находятся еще некоторое время после тщательного обследования и исключения серьезных заболеваний. При необходимости назначается заместительная гормональная терапия эстрогенами и гестагенами, после чего этапы полового созревания продолжаются.
Позднее развитие может быть связано со следующими факторами:
Смотрите в этом видео о позднем половом созревании у девочек:
Что делать и как лечить проблемы с половым созреванием у девочек
В первую очередь на нарушение полового созревания у девочки должна обратить внимание мама. При обнаружении отклонений необходимо обратиться к врачу — гинекологу, либо сразу же к детскому эндокринологу или гинекологу-эндокринологу. Именно эти специалисты занимаются детальным обследованием таких девочек и установлением причин состояния.
Лечение во многом зависит от того, какой фактор привел к раннему или позднему половому созреванию . В некоторых случаях лучше не вмешиваться в природный процесс, например, если подобные отклонения носят семейный характер.
Однако важно сохранить по возможности для девочки репродуктивную функцию, особенно если речь идет о запоздалом развитии — своевременное назначение гормональных препаратов помогает половым органам достигать нормальных размеров, функционировать должным образом, что в дальнейшем дает шанс иметь детей.
При раннем половом развитии могут назначаться препараты для торможения подобных процессов в организме на несколько лет, после чего все налаживается.
Если причина нарушений — другие заболевания, например, опухоли, в первую очередь необходимо их удаление по возможности.
Половое созревание у девочек проходит по определенным периодам. Значительные отклонения в любую сторону могут приводит к серьезным последствиям для здоровья уже подросшей девушки. Своевременное обнаружение проблем и адекватное лечение помогает избежать этого в большинстве ситуаций.
Полезное видео
Смотрите в этом видео о причинах, симптомах и диагностике преждевременного полового созревания:
РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2014
Преждевременное половое созревание (E30.1)
Педиатрия, Эндокринология детская
Общая информация
Краткое описание
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
Преждевременное половое развитие (ППР) - патологическое состояние, характеризующееся появлением признаков полового развития у девочек до 8, у мальчиков - до 9 лет .
При соответствии характера вторичных половых признаков полу ребенка говорят об изосексуальной форме ППР, при появлении признаков противоположного пола - о гетеросексуальной форме ППР.
I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ
Название протокола:
Преждевременное половое развитие
Код протокола:
Код (ы) МКБ:
Е30.1 Преждевременное половое созревание
Сокращения, используемые в протоколе:
АКТГ адренокортикотропный гормон
ВДКН врожденная дисфункция коры надпочечников
ЛГ лютеинизирующий гормон
ППР преждевременное половое развитие
УЗДГ ультразвуковая допплерография
УЗИ ультразвуковое исследование
ФСГ фолликулостимулирующий гормон
ЭхоЭЭГ эхоэлектроэнцефалография
Дата разработки протокола:
2014 год.
Пользователи протокола:
педиатры, врачи общей практики, взрослые и детские эндокринологи поликлиник и стационаров, детские гинекологи, детские невропатологи, детские урологи, детские онкологи, детские нейрохирурги.
Классификация
Клиническая классификация :
Истинное преждевременное половое развитие:
Идиопатическое
. Церебральное:
Опухоли ЦНС (гамартомы гипоталамуса, глиомы зрительного тракта и дна 3-го желудочка, пинеаломы);
Поражение ЦНС неопухолевого генеза (арахноидальные кисты 3-го желудочка, гидроцефалия, родовая травма, энцефалит, менингит, токсоплазмоз, облучение ЦНС, хирургическое вмешательство);
Врожденные синдромы (нейрофиброматоз 1-го типа, туберозный склероз, синдром Рассела-Сильвера, синдром Ван - Вика - Грамбаха);
. истинное ППР при длительном воздействии половых стероидов (позднее лечение врожденной дисфункции коры надпочечников, после удаления стероидсекретирующей опухоли).
Ложное преждевременное половое развитие:
У мальчиков:
ХГЧ-секретирующие опухоли краниальной и экстракраниальной локализации
Опухоли яичек
Опухоли надпочечников
Врожденная дисфункция коры надпочечников
У девочек:
Опухоли яичников
Опухоли надпочечников
Овариальные фолликулярные кисты
Гонадотропиннезависимые формы:
Синдром Мак Кьюна - Олбрайта - Брайцева
Тестотоксикоз
Неполные формы ППР:
Изолированное пубархе
Изолированное телархе
Диагностика
II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ, ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне
При изосексуальных формах:
МРТ головного мозга с контрастным усилением;
Определение в крови уровней ЛГ, ФСГ гормонов, у девочек - эстрадиола и пролактина, у мальчиков - тестостерона;
У девочек - УЗИ органов малого таза;
У мальчиков - УЗИ яичек (тестикул);
Проба с диферилином 0,1 (в случае сомнительных результатов гормонального исследования).
При гетеросексуальных формах ППР у детей с гермафродитным строением наружных гениталий:
Определение кариотипа;
Рентгенография левой кисти с лучезапястным суставом;
УЗИ органов малого таза;
Исследование в крови содержания дегидроэпиандростерона (ДГЭА), 17-оксипрогестерона (17-ОН прогестерона), тестостерона, кортизола;
Исследование электролитов крови - калия, натрия;
УЗИ надпочечников.
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
Вагинография;
УЗДГ сосудов головного мозга;
УЗИ грудных желез;
ЭхоЭЭГ.
Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне (при экстренной госпитализации проводятся диагностические обследования, не проведенные на амбулаторном уровне) - см. п. Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации.
При изосексуальных формах:
МРТ головного мозга с контрастированием с прицельным изучением гипоталамо-гипофизарной области;
Рентгенография левой кисти с лучезапястным суставом;
Определение в крови уровней лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, у девочек - эстрадиола и пролактина, у мальчиков - тестостерона; у девочек - УЗИ органов малого таза, у мальчиков - яичек (тестикул);
По показаниям - консультации детского нейрохирурга, детского уролога, детского онколога.
В случае сомнительных результатов гормонального исследования - проба с диферилином 0,1.
В случаях ППР, протекающих по гетеросексуальному типу , у детей с гермафродитным строением наружных гениталий,
Для уточнения возможной врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) - определение кариотипа,
Рентгенография левой кисти с лучезапястным суставом,
УЗИ органов малого таза,
Исследование в крови содержания дегидроэпиандростерона (ДГЭА), 17 - оксипрогестерона (17-ОН прогестерона), тестостерона, кортизола, электролитов - калия, натрия
УЗИ надпочечников.
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
Вагинография,
УЗДГ сосудов головного мозга,
УЗИ грудных желез,
ЭхоЭЭГ.
Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи: нет.
Диагностические критерии
Жалобы и анамнез
Появление вторичных половых признаков у девочек до 8-летнего, у мальчиков - до 9-летнего возраста
Анамнез:
Ускорение роста;
Наличие ППР в анамнезе у матери.
Физикальное обследование:
Клинические признаки изосексуального полового развития (появление грудных желез и/или вторичного оволосения, увеличение полового члена,
Раннее менархе) у детей обоего пола при истинном ППР и у мальчиков при вирильной форме ВДКН;
Клинические признаки гетеросексуального полового развития (увеличение клитора, раннее пубархе, адренархе, мужской тип телосложения) при вирильной форме ВДКН у девочек;
Высокорослость или низкорослость с диспропорциональным телосложением;
Повышение АД на фоне гермафродитного строения наружных гениталий.
Лабораторные исследования
Интерпретация результатов лабораторного исследования:
1 вариант: повышение уровней ЛГ и/или ФСГ и эстрадиола или тестостерона в крови (в зависимости от пола) - при истинном ППР
2 вариант: повышение уровней ДГЭА, 17-ОН прогестерона, тестостерона в крови - при вирильной, а также сольтеряющей вирильной форме ВДКН.
В случае сомнительных результатов гормонального исследования у девочек с подозрением на истинное ППР проводится проба с диферилином 0,1. Подтверждением истинного ППР является увеличение уровней ЛГ (более 10 мМЕ/л) и/или ФСГ в крови через 1 и/или 4 часа после инъекции препарата.
Инструментальные исследования:
МРТ головного мозга с контрастированием при истинном ППР может выявить наличие органических изменений - опухоль, кисты, признаки внутричерепной гипертензии и др.
Рентгенография левой кисти с лучезапястным суставом при истинном ППР всегда выявляет ускорение темпов окостенения.
УЗИ органов малого таза при истинном ППР у девочек выявляет двустороннее увеличение яичников, зреющие фолликулы и в большинстве случаев увеличение размеров матки.
УЗИ яичек (тестикул) выявляет их двустороннее увеличение у мальчиков только при истинном ППР.
Вагинография позволяет уточнить наличие урогенитального синуса при вирильной и сольтеряющей вирильной формах ВДКН.
Показания для консультации специалистов:
Консультация детского нейрохирурга - при обнаружении органических изменений при МРТ исследовании головного мозга;
Консультация детского уролога - при гермафродитном строении наружных гениталий для решения вопроса о целесообразности пластики наружных половых органов;
Консультация детского онколога - при обнаружении опухолей гонад.
Дифференциальный диагноз
Проводится между истинным ППР и вариантами ложного ППР.
|
Форма ППР |
Строение гениталий. Размеры гонад |
Кариотип | Гормональный профиль | Электролитные нарушения |
|
Истинное |
Правильное. Увеличены обе гонады | Повышение ЛГ, ФСГ, тестостерона/ эстрадиола | Отсутствуют | |
|
Опухоль гонад |
Правильное. Увеличение одной гонады | Соответствует паспортному полу | Повышение тестостерона/ эстрадиола. Снижение ЛГ, ФСГ | Отсутствуют |
|
ВДКН |
Часто неправильное. Уменьшение обоих яичек. | Может не соответствовать паспортному полу | Повышение уровней АКТГ, 17-ОН прогестерона, ДЭГА, снижение уровня кортизола | Гиперкалиемия, нормо-/гипер натриемия |
Лечение
Цели лечения:
Замедление прогрессирования ППР.
Тактика лечения
Немедикаментозное лечение
Профессиональная психологическая поддержка ребенка и родителей. Детям с сольтеряющей формы ВДКН дополнительно назначают поваренную соль до 2 гр. в день для приема внутрь.
Патогенетическая терапия истинного ППР заключается в назначении суперагонистов гонадолиберина (трипторелин) как минимум до достижения девочкой - 8, мальчиком - 9 -летнего возраста.
В идеале следует добиваться соответствия уровня полового развития росту и костному возрасту ребенка.
В случае, если цель лечения не достигнута к указанному возрасту, возможно продолжение лечения до 12-13 лет.
Дозировка Диферилина 3,75 мг: детям весом менее 20 кг вводится половина ампулы (1,87 мг), при весе 20-30 кг - 2/3 дозы, более 30 кг - вся ампула 1 раз в 28 дней.
Декапептил-депо назначается по 50-100 мкг/кг в/м 1 раз в 4 недели.
С целью предупреждения меноррагии после первой инъекции девочкам рекомендуется на 14 дней назначить внутрь андрокур в дозе 25 - 50 мг.
Другие виды лечения: нет.
Хирургическое вмешательство
Показания к хирургическому лечению:
Опухоли, кисты, аневризмы головного мозга;
Опухоли гонад;
Гермафродитное строение наружных гениталий при ВДКН.
Профилактические мероприятия: не известны.
Дальнейшее ведение
Лечение истинного ППР препаратами трипторелина должно проводиться под контролем:
Динамики признаков полового развития,
Показания к экстренной госпитализации: нет.
Информация
Источники и литература
- Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2014
- 1) Базарбекова Р.Б. Руководство по эндокринологии детского и подросткового возраста, Алматы, 2014, С. 126-133, С. 161-172. 2) Арстанбекова А.Е. Истинное преждевременное половое развитие: диагностика, лечение (методические рекомендации). - Астана, 2007. – 20 стр. 3) Дедов И.И., Петеркова В.А. Детская эндокринология. – М: «Универсум Паблишинг», 2006. – 595 стр. 4) Дедов И.И., Петеркова В.А. Справочник детского эндокринолога. – М «Литерра», 2011. – 524 стр. 5) Brook C.G., Brown R.S. Handbook of Clinical Paediatric Endocrinology. – UK, 2008. – 266 p.
Информация
III ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА
Список разработчиков протокола:
Заболевание встречается относительно редко, значительно чаще (в 3-4 раза) болеют девочки.
Этиология и патогенез. Причина преобладания истинного ППР у девочек не выяснена. Возможно, это связано с более тонким механизмом гормональный регуляции у них, выраженной зависимостью от гипоталамических взаимоотношений, сложным взаимодействием положительной и отрицательной обратных связей в системе гонады - гипофиз - гипоталамус. Малейшее нарушение в центральных механизмах приводит к дисфункции всей системы, а у мальчиков такие повреждения могут пройти без вреда и только грубые, выраженные изменения нарушают половое созревание.
Механизмы возникновения истинного ППР в настоящее время расшифрованы не полностью, так же как и механизмы физиологического пубертата. Теоретически можно представить, что те или иные повреждения ЦНС, подкорковых ядер или гипоталамуса затрагивают центры, временно ингибирующие пубертат, в результате чего происходит преждевременное растормаживание (активация) системы гипоталамус - гипофиз - гонады. Наиболее вероятная локализация этих ингибирующих центров - область заднего гипоталамуса, так как именно там выявляется большинство органических поражений головного мозга, сопровождающих ППР.
Локализация церебральных повреждений, приводящих к ППР, затрагивает область позади срединного возвышения, мамиллярные тела, дно III желудочка, эпифиз. Поражение других отделов ЦНС (перекрест зрительных нервов, инфундибула, передний гипоталамус) приводит, как правило, к задержке пубертата.
Многие опухоли ЦНС (астроцитома, нейрофиброма, эпенди- момы, кисты III желудочка) приводят к ППР. С наибольшей частотой встречается гамартома серого бугра - опухоль, самостоятельно секретирующая нейрогормон люлиберин.
Значительный интерес представляет роль эпифиза в этиологии ППР. Клиницисты давно заметили связь ППР с непаренхиматозными опухолями эпифиза: тератомами, глиомами, астроцитомами, которые приводят к деструкции ткани эпифиза. Опухоли, исходящие из паренхиматозной ткани эпифиза, приводят к задержке пубертата (гипогонадизму). Подобные клинические наблюдения согласуются с экспериментальными данными, указывающими на физиологическую роль эпифиза - ингибитора гонадотропной функции в допубертатный период. В последние годы описаны случаи ППР, главным образом у мальчиков, индуцированные атипичными тератомами эпифиза, секретирующими много ХГ. Маркером подобной опухоли является α-фетопротеин, который тератома выделяет также в огромных количествах.
Кроме опухолевого поражения, наиболее частой причиной ППР становится компрессия гипоталамических и экстрагипоталамических структур вследствие повышенного внутричерепного давления. Гидроцефалия может быть результатом антенатальной патологии, родовой травмы, перенесенных нейроинфекций, черепных травм.
Довольно часто причиной поражения гипоталамической области при ППР служит тонзиллогенная инфекция. Среди редких причин ППР особо выделяют врожденное сифилитическое и токcоплазмозное поражение головного мозга. Столь же редкой причиной ППР бывает туберозный склероз. При этом ППР всегда сопутствует проявлениям основного заболевания.
Церебральные нарушения - основная причина ППР. Однако ряд авторов выделяют еще так называемую идиопатическую (криптогенную) форму заболевания, при которой церебральные нарушения не выявлены. Эта форма заболевания описана главным образом у девочек. Такое разделение весьма условно, так как основано на существующих в данный момент диагностических возможностях обследования ЦНС. Расширение этих возможностей, применение компьютерной томографии черепа позволили нам на основе большого клинического материала прийти к выводу о главенствующей роли церебральной патологий в генезе ППР. Этой точки зрения в настоящее время придерживаются и другие авторы [Жмакин К. Н., 1980; Hung S., 1980].
Сообщения о семейных случаях ППР крайне немногочисленны. В наших наблюдениях были зафиксированы семейные случаи исключительно ускоренного полового развития (начало пубертата в 7-7 1 / 2 лет). Все случаи наблюдались только у девочек, наследование происходило также по женской линии.
Клиническая картина. Внешние клинические проявления истинного ППР у детей обоего пола сходны с изменениями, свойственными физиологическому пубертату. У девочек увеличиваются молочные железы, появляется вторичное оволосение, феминизируется фигура, приходят менструации, которые могут быть регулярными. У мальчиков увеличиваются гениталии, развивается мускулатура, грубеет голос, появляется оволосение - аксилярной и лобковой областей, оволосение лица. Возможны эрекции и поллюции. У детей обоего пола раннее половое развитие сопровождается скачкообразным увеличением длины тела и быстрой оссификацией костей скелета, приводящей в дальнейшем к низкорослости.
Несмотря на сходство внешних проявлений, физическое и половое развитие детей с истинным ППР имеет ряд особенностей, позволяющих отвергнуть точку зрения на ППР как на "нормальный пубертат в ненормально ранние сроки" . Прежде всего у большинства детей нарушены этапы и сроки появления вторичных половых признаков. У девочек отмечается запоздалое или слабо выраженное половое оволосение по сравнению с развитием эстрогенозависимых половых признаков (молочные железы, наружные и внутренние гениталии). Половое оволосение у девочек с ППР формируется главным образом после 5 лет независимо от сроков начала заболевания. Такое разобщение эстрогенозависимых и андрогенозависимых признаков полового созревания предполагает автономность созревания системы гипоталамус - гипофиз - гонады (гонадархе) при незрелой системы адренархе, которая, вероятно, начинает функционировать в обычные сроки (рис. 45).
Определенные особенности имеются и в формировании молочных желез у девочек с истинным ППР. В отличие от здоровых девочек в период пубертата молочные железы у девочек с ППР увеличиваются в основном в результате роста железистой ткани, без предварительного эстрогенного изменения ареолы. При вполне сформированной молочной железе ареола и сосок остаются "детскими", бледно окрашенными, плоскими. Возможно, эта особенность связана с нарушением нормального действия эстрогенов, пролактина и гонадотропинов на ткань молочной железы.
Менархе как кульминационный момент полового созревания у детей с ППР не зависит от развития других половых признаков. В ряде случаев менархе может быть первым симптомом заболевания, в других случаях менструации могут приходить достаточно регулярно при допубертатном развитии гениталий и матки. Возможно, в таких случаях имеется повышенная рецепторная чувствительность ткани эндометрия к эстрогенному влиянию.
У большинства наблюдаемых нами девочек менструации были нерегулярными. Нам не удалось также доказать существование полноценного двухфазного цикла ни в одном случае. При попытке изучить катамнез у больных, наблюдавшихся ранее по поводу истинного ППР и ставших взрослыми, мы не получили сведений о беременности и родах ни от одной из наших бывших пациенток. Более того, у многих женщин выявлено нарушение менструальной функции на фоне гипоталамической патологии. Это позволяет нам вопреки сложившемуся в литературе мнению считать ППР у девочек гипоталамо-гипофизарной патологией с нарушением гормональной регуляции половой системы.
Мальчики с истинным ППР также имеют ряд особенностей, хотя не столь многочисленных, как у девочек. У всех наблюдаемых нами мальчиков быстро развивались наружные гениталии, главным образом яички. В ряде случаев их размеры достигали размеров яичек взрослых мужчин через 1 1 / 2 -2 года (рис. 46). Такое быстрое формирование гонад может опережать физическое развитие детей, дифференцировку костного скелета, вторичное оволосение. Мы считаем возможным объяснить эта гиперплазией лейдиговских клеток в ответ на аномально высокую гонадотропную стимуляцию. В дальнейшем в более старшем возрасте подобная гиперплазия может перейти в аденоматозное разрастание интерстициальных клеток, автономно секретирующих тестостерон.
ППР у детей обоего пола сопровождается также ускорением физического развития и дифференцировки костного скелета. Однако показатели физического развития имеют некоторые особенности в зависимости от пола ребенка и возраста начала заболевания.
Значительное ускорение прибавки длины тела у девочек наблюдается только после 5-6 лет. Младшие девочки опережают здоровых сверстниц только в массе тела. Ускоренная дифференцировка костного скелета имеется у девочек любого возраста, но "более значительна она также у девочек 5-6 лет. Возможно, отсутствие выраженного скачка в увеличении длины тела в более раннем возрасте у девочек с ППР объясняется отсутствием физиологического адренархе, которое начинается в обычные сроки (5-6 лет). Этим можно объяснить значительное ускорение прибавки длины тела и дифференцировку костного скелета девочек с ППР в этом возрасте. В более старшем возрасте длина тела девочек с ППР вновь соответствует возрастным перцентилям. Замедление прибавки длины тела в этом возрасте связано с ранним закрытием зон роста. Средняя окончательная длина тела девочек с ППР без лечения составляет 148,5 см.
У мальчиков опережение показателей физического развития (масса и длина тела) отмечается во всех возрастных группах. Аналогично этому значительно ускорена дифференцировка костного скелета, что связано с активным воздействием тестикулярных андрогенов на костную и мышечную ткань. Снижение прибавки длины тела отмечается, так же как и у девочек, к 8-летнему возрасту, что объясняется полной оссификацией хрящевого скелета. Окончательная средняя длина тела больных мальчиков без лечения - 155,5 см.
В неврологическом статусе большинства детей с истинным ППР имеется разносторонняя резидуальная неврологическая симптоматика, свидетельствующая о перенесенной родовой травме или нейроинфекции. Наиболее часто бывают нарушения черепных нервов: девиация языка, асимметрия оскала, сглаженность носогубной складки, нарушение конвергенции, страбизм. Встречаются патологические рефлексы Бабинского, Россолимо, Оппенгейма, Якобсона, реже выявляется менингеальная симптоматика (симптом Кернига). У всех детей есть гипертензионно-гидроцефальные нарушения: головная боль, утомляемость, тошнота, усиливающиеся при эмоциональных нагрузках.
Появление таких неврологических симптомов, как парез взора вверх, частичная или полная зрачковая арефлексия, снижение слуха (четверохолмный синдром), чрезвычайно характерно для опухоли эпифиза. На опухолевый генез заболевания могут указывать и другие неврологические симптомы: мозжечковые расстройства (нарушение статики и походки), стволовые расстройства в форме двигательных и чувствительных нарушений. При опухолях эпифиза возможны транзиторные проявления несахарного диабета (жажда, полиурия), реже булимия, ожирение.
Черты органической церебральной патологии у детей с истинным ППР выявляются не только при неврологическом, но и при психоневрологическом обследовании (Е. С. Тимаков). В психическом статусе больных детей имеются признаки так называемого органического психосиндрома. Это может быть олигофрения различной тяжести, у мальчиков - с аффективностью поведения, агрессией, часто с сексуальной окраской. Девочкам в основном присуще эйфорическое настроение с назойливостью, недостаточным чувством дистанции.
Детям обоего пола свойственна своеобразная "взрослость" поведения с карикатурно-солидной манерой держаться, бытовой окраской интересов. Подобные особенности психики детей связаны не с органической церебральной патологией, а с особым ситуационным фактором - необычным положением этих детей среди сверстников. Своеобразный внешний вид этих больных вызывает к ним особое отношение не только детей, но и взрослых. Дети оказываются в изоляции, воспитываются только в кругу своей семьи. Это усугубляет нарушения их психического развития и может обусловить патологический склад личности. Однако при достаточном культурном уровне семьи, должном внимании к ребенку, учете его психических особенностей формирование его личности может быть вполне благоприятным.
Проведенное нами длительное катамнестическое обследование большой группы детей с истинным ППР [Семичева Т. В., 1983] выявило весьма удовлетворительную дальнейшую социальную адаптацию в школе, в трудовом коллективе (при отсутствии грубой органической симптоматики и олигофрении).
Диагностика. Электроэнцефалографическое и рентгенологическое исследование ЦНС позволяет уточнить локализацию поражения ЦНС у детей с истинным ППР. У большинства больных найдено диффузное изменение электроактивности с преобладанием медленных волн большой амплитуды и длительности. Возможны и другие формы патологической активности: частая активность, пикообразные колебания, остроконечные колебания, комплексные медленные волны. На рентгенограммах черепа детей с истинным ППР есть признаки внутричерепной гипертензии и последствий воспалительных процессов ЦНС: обызвествление твердой мозговой оболочки в лобно-теменном отделе, усиление сосудистого рисунка, гиперпневматизация основной пазухи. Наиболее совершенным методом диагностики органических поражений головного мозга является компьютерная томография (рис. 47).
Различные авторы приводят чрезвычайно противоречевые данные о гормональном статусе детей с истинным ППР. Вероятным объяснением.подобных расхождений могут служить разный методический уровень, малочисленность наблюдений в связи с редкостью заболевания, а возможно, и неоднородность патогенеза ППР, о котором пока мало известно. Мы представляем только данные собственных исследований гормональных показателей у детей с истинным ППР, определенных у 166 больных в возрасте от 1 года до 8 лет.
Базальный уровень гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ) в сыворотке крови у детей с истинным ППР имеет большие колебания, сопоставимые как с допубертатной, так и с пубертатной нормой. В связи с этим диагностическая ценность данных показателей очень низка. При анализе средних показателей были выявлены более высокие, сопоставимые с пубертатными, значения ЛГ и низкие, сопоставимые с допубертатными, значения ФСГ у детей обоего пола. Такие уровни гонадотропных гормонов у детей, с истинным ППР отличаются от нормального пубертата, при котором значение ФСГ значительно выше.
Особенно четко указанное отличие выявлялось тестом с люлиберином (100 мкг; фирмы "Hoechst", "Relefact", ФРГ; рис. 48). У всех девочек с истинным ППР имелась чрезвычайно высокая чувствительность секретирующих ЛГ клеток гипофиза к стимулирующему воздействию люлиберина. Подъем ЛГ превышал не только допубертатные, но и пубертатные значения. Средний уровень ФСГ был значительно ниже и достоверно не отличался от допубертатных значений. У мальчиков с истинным ППР также были отмечены более высокие показатели ЛГ после стимуляции люлиберииом. Однако они не были столь высокими, как у девочек, и в среднем оказались сопоставимыми с пубертатными. Ответ ФСГ у всех мальчиков был чрезвычайно низким и не превышал допубертатных значений.
Таким образом, высокая чувствительность ЛГ к стимулирующему воздействию люлиберина является характерной чертой истинного ППР, и тест с нагрузкой люлиберином можно использовать в дифференциальной диагностике истинного ППР.
В норме секреция гонадотропинов модулируется одновременным воздействием как люлиберина, так и половых стероидов. Возможно, что при истинном ППР вследствие органических изменений ЦНС происходят активация экстрагипоталамических импульсов и растормаживание секреции люлиберина. Рецепторы к половым стероидам остаются еще незрелыми. Такое неадекватное и одностороннее воздействие люлиберина на гипофиз ведет к измененной секреции гонадотропных гормонов.
Основная роль в клинических проявлениях заболевания принадлежит половым стероидам: тестостерону у мальчиков и эстрадиолу у девочек. Уровень и того, и другого значительно превышает возрастную норму у детей с истинным ППР и в среднем сопоставим с пубертатными значениями. Уровень половых гормонов, особенно эстрадиола, в сыворотке крови может иметь чрезвычайно широкие колебания, поэтому его диагностическая ценность невелика.
Лечение истинного ППР в настоящее время еще не окончательно разработано. Необходимость прервать ППР объясняется главным образом ранним закрытием зон роста, приводящим в конечном итоге к низкорослости, и затрудненной адаптацией больных детей в коллективе, что может обусловить патологическое формирование личности ребенка.
В течение последнего десятилетия за рубежом и у нас в стране для лечения истинного ППР довольно широко стали применять препараты прогестагенового ряда (медроксипрогестерон капронат, хломадинон ацетат, оксипрогестерон капронат). Лечебный эффект прогестагенов связывают с их антигонадотропным действием на уровне гипоталамуса.
В литературе в настоящее время имеются многочисленные сведения о терапевтическом действии прогестагеновых препаратов при истинном ППР. Все авторы единодушно сообщают о хорошем эффекте препаратов в смысле подавления ряда внешних проявлений заболевания: уменьшается развитие молочных желез, прекращается прогрессирование вторичного оволосения, у мальчиков снижается гиперсексуальность, исчезают эрекции. Однако ни один из перечисленных препаратов не способен задержать ускоренную дифференцировку скелета, и больные, получающие лечение, все равно остаются низкорослыми. Кроме того, недостаточная антигонадотропная активность применяемых прогестагенов и, возможно, их местное действие на эндометрий в ряде случаев приводят к маточным кровотечениям у девочек.
В последние годы для лечения истинного ППР стали широко- использовать препарат андрокур (ципротерон ацетат), относящийся к группе антиандрогенов и обладающий сильными прогестагеновыми свойствами. Кроме того, имеются данные о блокирующем действии ципротерона ацетата на стероидогенез в гонадах . Подобные свойства препарата позволяют применять его с одинаковым успехом и у девочек, и у мальчиков с истинным ППР.
В детской клинике ИЭЭиХГ АМН СССР андрокур применяется с 1974 г. Препарат назначают внутрь, дозу подбирают индивидуально, она колеблется от 25 до 100 мг/сут. При лечении достигается стабилизация или регресс вторичных половых признаков,., исчезают эрекции у мальчиков, прекращаются менструации у девочек.
Подобный клинический эффект дают даже минимальные дозы (25-50 мг/сут). Для торможения бурно прогрессирующего скелетного созревания дозу препарата приходится увеличивать, особенно у мальчиков, до 75-100 мг/сут. Необходимо отметить, что эффективность препарата значительно снижается у детей старше 6-7 лет, в связи с чем проводить такое лечение более старшим детям нецелесообразно. Отрицательным побочным действием андрокура является подавление глюкокортикоидной функции надпочечников, хотя это возможно лишь при применении высоких доз (100 мг/сут и более).
В связи с этим проводить лечение андрокуром нужно при тщательном и постоянном клиническом контроле. Особую осторожность нужно соблюдать при отмене препарата: его отменяют постепенно, так же как препараты кортизола.
В последнее время в литературе появились сообщения о применении синтетического аналога люлиберина для лечения истинного ППР. Эффект препарата основан на парадоксальной рефрактерности (истощении) гонадотропных клеток гипофиза при длительном воздействии ГТ-РГ. По имеющимся сообщениям, такая терапия более эффективна и не сопровождается отрицательным побочным действием .. Как и терапия андрокуром, терапия люлиберином симптоматическая, она не влияет на причину заболевания, которая остается пока неизвестной.
Диспансерное наблюдение за детьми с истинным ППР следует проводить постоянно. Детей осматривают каждые 6 мес с обязательной оценкой темпов физического и полового развития, рентгенологическим контролем зон роста. Консультацию невропатолога и краниографию назначают ежегодно. Во время приема андрокура следует обращать внимание на возможное проявление надпочечниковой недостаточности, желателен контроль уровня гонадотропных и половых гормонов и кортизола в сыворотке крови. После отмены антигонадотропной терапии необходимо тщательное наблюдение за восстановлением половой функции в подростковом возрасте.
Истинное преждевременное половое развитие как симптом различных эндокринных и неэндокринных заболеваний. Синдром Мак-Кьюна - Олбрайта - Брайцева. Впервые в отечественной литературе в 1922 г. В. Р. Брайцев описал данный симптомо - комплекс под названием "фиброзные опухоли". В 1937 г. Олбрайт с соавт. на основании 21 наблюдения сообщили о системном заболевании, названном ими "синдромом, характеризующимся диссеминированным фиброзным оститом, полями пигментации и эндокринными расстройствами с преждевременным половым созреванием у девочек".
Заболевание встречается главным образом у девочек. Основные симптомы: распространенная фиброзная дисплазия костей, ППР и распространенные пигментные пятна. Фиброзные кисты находятся, как правило, в длинных трубчатых костях. Формирование крупных фиброзных очагов приводит к истончению коркового слоя, деформации, укорочению кости, склонности к спонтанным переломам.
Гистологически участок фиброзной дисплазии представляет "собой скопление функционально неполноценной остеобластической ткани, способной лишь формировать кость, но не довести ее до зрелого состояния. Рентгенологическая картина фиброзной остеодисплазии очень разнообразна: очаги разрежения или просветления костной ткани различных размеров и форм. Патологическая ткань может располагаться в виде отдельных очагов, но возможно и диффузное поражение.
Патологическая кожная пигментация имеет вид не выступающих над поверхностью кожи пятен коричневого цвета различных оттенков. Наиболее частая локализация пятен - лицо, шея, грудь, спина, ягодицы, задняя поверхность бедер. Форма пятен разнообразная, очертания причудливые, кожа напоминает географическую карту (рис. 49, 50).
Динамика ППР при этом синдроме имеет некоторые особенности, больным свойственно раннее менархе на фоне слабо выраженных вторичных половых признаков. Половое созревание несколько замедлено по сравнению с ППР церебрального генеза. Скелетное созревание ускорено, но, как правило, стремительного закрытия зон роста не происходит. Уровень гонадотропных- гормонов обычно не повышен.
Диагностика заболевания основана на рентгенологических находках фиброзных кист у девочек с клиническими проявлениями истинного ППР.
Прогноз заболевания зависит от течения фиброзной дисплазии. Прогрессирование костной патологии может привести к тяжелой инвалидизации. Имеются сведения о стабилизации процесса после завершения полового созревания. В связи с этим применение специальной антигонадотропной терапии при этом заболевании нецелесообразно.
Синдром Рассела-Сильвера. Впервые N. Silver с соавт. в 1953 г. описал синдром, включающий в себя низкорослость, разнообразные костные аномалии и ППР. Независимо от этого A. Russel в 1954 г. описал 5 подобных случаев, связав данную патологию с выраженными гипоталамическими нарушениями. В настоящее время причиной заболевания считаются генетические нарушения, приводящие к подобным порокам развития.
Дети с данной патологией имеют малую длину и массу тела при рождении. Значительная задержка роста и костного созревания наблюдается и в дальнейшем. Своеобразен внешний вид ребенка: лицо треугольной формы, широкий лоб, относительное недоразвитие лицевого скелета, углы рта опущены. Бывают множественные скелетные аномалии: синдактилия, клинодактилия, готическое небо, укорочение проксимального отдела конечностей. ППР сходно с другими церебральными формами заболевания, хотя оно начинается относительно поздно - в 5-6 лет. Особенностью является задержка дифференцировки костного скелета, несмотря на прогрессирующее половое созревание, но конечная длина тела этих больных остается небольшой (147-153 см), так как низкорослость обусловлена генетически. В связи с относительно поздним началом полового созревания проводить подавляющую антигонадотропную терапию нецелесообразно.
Преждевременное половое развитие при первичном гипотиреозе. В исключительно редких случаях ППР наблюдается на фоне длительно не леченного первичного гипотиреоза. Особенностью полового развития в данном случае становится полное отсутствие андрогенозависимых половых признаков (вторичное оволосение) у девочек. Часто наблюдается галакторея. Дифференцировка костей, несмотря на прогрессирующее половое развитие, задержана. Часто отмечаются поликистозные изменения яичников . ППР при первичном гипотиреозе принято считать следствием гипофизарного гормонального перекреста ("overlap"), при котором возникшая компенсаторная гиперплазия гипофиза ведет к повышению уровня не только ТТГ, но и гонадотропинов. Существует предположение о гипоталамическом перекресте: на фоне усиленной продукции тиролиберина возрастает и продукция люлиберина. Однако подобное мнение недостаточно согласуется с клиническим течением ППР, обычна "однобокого". В этом плане наиболее приемлема другая точка зрения, высказанная Z. Laron (1970). По мнению автора, компенсаторная гиперпродукция тиролиберина приводит к гиперсекреции не только ТТГ, но и пролактина и ФСГ, что ведет в свою очередь к увеличению молочных желез, галакторее. Подтверждением этой гипотезы является описанный Z. Laron случай первичного гипотиреоза у мальчика с увеличенными яичками, причем увеличение яичек было связано с гиперплазией канальцев (процесс зависимый от ФСГ), а клетки Лейдига оставались недоразвитыми.
Специфической антигонадотропной терапии при этой форме заболевания не требуется. Регресс половых признаков наступает при адекватном лечении тиреоидными гормонами.
Преждевременное половое развитие при врожденной дисфункции коры надпочечников. Истинное ППР возможно у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников при поздно начатой заместительной терапии препаратами кортизола. Предполагают, что высокий уровень половых стероидов, долго сенсибилизируя ядра гипоталамуса по принципу положительной обратной связи, переводит гонадостат на иной, пубертатный уровень функционирования. Однако высокий уровень андрогенов оказывает также тормозящее действие на гипоталамо-гипофизарнук систему по принципу отрицательной обратной связи, препятствуя выработке гонадотропных гормонов гипофизом. После назначения адекватной терапии глюкокортикоидами этот тормоз снимается, беспрепятственно реализуется активирующее влияние гипоталамуса на гонадотропную функцию гипофиза, что и приводит к клинике истинного ППР.
Чаще фиксировать это состояние удается только у девочек, хотя его возможность одинакова для детей обоего пола.
Истинное раннее половое созревание у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников свидетельствует об адекватности глюкокортикоидной терапии, но весьма нежелательно, так как служит дополнительным фактором ускорения костного созревания. В связи с этим ряд исследователей рекомендуют в подобных случаях наряду с глюкокортикоидными препаратами и препараты антигонадотропного действия (андрокур).
Неполные формы преждевременного полового развития. В последние годы ряд исследователей [Жмакин К. Н., 1980; Блунк В., 1980; Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984; Sizonenko P., 1975; Escobar M., 1976] выделяют так называемые неполные формы ППР, при которых преждевременно появляется лишь какой-либо один признак полового созревания (оволосение, молочные железы, менструации). Эти состояния следует рассматривать как условно патологические. В их основе лежат главным образом oсобенности чувствительности органов-мишеней к нормальному уровню гормонов. Однако необходимо постоянное диспансерное наблюдение и обследование детей с подобными отклонениями, поскольку в ряде случаев раннее появление изолированных вторичных половых признаков может быть одним из первых симптомов серьезной эндокринной патологии.
Изолированное увеличение молочных желез (преждевременное телархе) довольно часто встречается у девочек моложе 6 лет. Патогенез этого состояния часто связывают с повышением чувствительности ткани молочной железы к нормальному количеству эстрогенов. Исследования последних лет выявили у этих детей транзиторные подъемы эстрадиола в сыворотке крови, а наши наблюдения в детской клинике ИЭЭиХГ АМН СССР подтвердили эти данные. Нам также удалось выявить у девочек с телархе более высокий подъем ФСГ при пробе с люлиберином по сравнению со здоровыми девочками того же возраста. Это позволило нам предположить, что у девочек с преждевременным телархе имеется неустойчивость гонадостата, приводящая к транзиторному подъему эстрогенов в сыворотке крови (рис. 51).
Единственным клиническим проявлением телархе является увеличение молочных желез. Как правило, железы увеличены до II-III степени по Таннеру, никогда не бывает эстрогенного изменения ареолы. Увеличение желез не прогрессирует, часто наблюдается волнообразная динамика, а иногда и спонтанное исчезновение ткани железы.
В отличие от истинного ППР никогда не возникает никаких андрогенозависимых признаков пубертата. Совершенно отсутствует половое оволосение, нет опережения темпов физического развития, дифференцировка костей скелета соответствует хронологическому возрасту ребенка. Однако транзиторный подъем уровня эстрогенов может привести к изменению гениталий. У некоторых из наблюдаемых нами девочек развитие наружных гениталий соответствовало началу пубертата, имелась выраженная эстрогенная реакция вагинального мазка. Динамическое наблюдение за этими девочками не выявило никакого дальнейшего нарастания эстрогенизации, что дало нам основание отвернуть у них диагноз истинного ППР. Тем не менее необходимо тщательное наблюдение за девочками с преждевременным телархе, так как транзиторные подъемы эстрогенов могут в дальнейшем вызвать манифестацию истинного ППР. Обследование проводят 2 раза в год. Важно пристально следить за динамикой роста, состоянием наружных и внутренних гениталий, ежегодно проводить рентгенологическое исследование зон роста.
Изолированное развитие полового оволосения (преждевременное адренархе). Этим термином обозначают изолированное оволосение в аксиллярной и лобковой областях без каких-либо других проявлений пубертата. Встречается значительно реже, чем преждевременное телархе, и чаще у девочек. Патогенез этого состояния многие авторы связывают с преждевременное усиленной активациеи секреции адреналовых андрогенов (дегидроэпиандостерона, Δ 4 -андростендиона). Как известно, секреция адреналовых андрогенов повышается в норме у детей 6-7 лет (физиологическое адренархе), предшествуя пубертатной перестройке гонадостата, но у здоровых девочек этого возраста еще нет никаких признаков полового оволосения. Что же происходит при преждевременном адренархе, которое правильнее было бы назвать "усиленным адренархе"? Имеется ли чрезвычайно высокая продукция андрогенов надпочечников или повышенная чувствительность органов-мишеней к умеренно повышенному уровню гормонов? Окончательного ответа на эти вопросы нет. По-видимому, правильнее всего предположить нарушение локальной рецепторной чувствительности, так как гиперпродукция андрогенов, хотя и слабых, привела бы не только к раннему вторичному оволосению, но и к гипертрихозу, вирилизации, нарушению течения пубертатного периода в дальнейшем. По данным большинства исследователей, пубертат у этих девочек наступает в обычные сроки и протекает без осложнений. У мальчиков преждевременное адренархе может сопровождаться задержкой истинного пубертата [Скородок Л., 1984].
Уровни гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ) у этих детей соответствуют допубертатному периоду. Уровни тестостерона и эстрадиола также не превышают возрастную норму. Имеются сведения, подтвержденные и нашими исследованиями, о повышении уровня пролактина у детей с преждевременным адренархе. Возможно, указанный гормон играет стимулирующую роль в процессе физиологического и преждевременного адренархе, но пока трудно дать окончательную оценку этому предположению.
Девочек с подозрением на преждевременное адренархе нужно обязательно обследовать в стационаре, так как необходимо дифференцировать это состояние с рядом серьезных андрогено зависимых эндокринных заболеваний, прежде всего с врожденной дисфункцией коры надпочечников и андростеромой - андрогенпродуцирующей опухолью надпочечников. Основные дифференциально-диагностические признаки: уровень 17-КС в суточной моче, дифференцировка скелета и состояние гениталий.
Суточная экскреция 17-КС у девочек с преждевременным адренархе всегда соответствует возрасту, тогда как при врожденной дисфункции коры надпочечников и андростероме этот показатель значительно выше нормы. Дифференцировка костного скелета (костный возраст) при преждевременном адренархе соответствует хронологическому возрасту или может быть несколько больше (в пределах 1-2 лет) по сравнению с хронологическим возрастом. В противоположность этому дифференцировка костного скелета при врожденной дисфункции коры надпочечников и андростероме значительно ускорена.
Развитие наружных гениталий при адренархе гармонично, соответствует возрасту, нет никаких признаков вирилизации. В отличие от этого при врожденной дисфункции коры надпочечников, когда андрогенизация гениталий начинается еще во внутриутробном периоде, формируется урогенитальный синус, имеется гипертрофия клитора. При андростероме андрогенизация меньше затрагивает гениталии, но небольшая гипертрофия клитора обычно имеется. Диспансерное наблюдение за детьми с преждевременным адренархе рекомендуется проводить на протяжении всего пубертатного периода. Детей осматривают ежегодно с обязательным определением темпов и степени физического и полового развития, контролем костного возраста.
Ряд авторов сообщают о чрезвычайно редкой патологии - преждевременном менархе - изолированном начале менструаций у девочек допубертатного возраста без каких-либо других вторичных половых признаков. Генез подобного состояния остается неясным. Никакого повышения уровня гонадотропных гормонов или эстрогенов в сыворотке крови зафиксировать не удалось. Возможно, нарушена чувствительность эндометрия к эстрогенам. Пубертат у этих девочек начинается в обычные сроки. Преждевременное менархе необходимо дифференцировать с инородными телами влагалища, вульвовагинитом, изъязвлениями, циститом, почечными геморрагия- ми., По нашим наблюдениям, возможна дифференциальная диагностика с кровоточащими полипами уретры, имитирующими периодические кровотечения.
Особое место занимает транзиторная форма ППР: периодическое появление и спонтанное исчезновение вторичных половых признаков (увеличение молочных желез, менструальноподобные выделения). Транзиторная форма ППР встречается исключительно у девочек. До сих пор остается нерешенным вопрос, в какой степени преходящий характер полового созревания связан с повреждением центральных регуляторных механизмов. Частые находки больших фолликулярных кист в яичниках у этих детей позволяют многим авторам считать эти кисты самостоятельным источником эстрогенов, обусловливающих указанную симптоматику . По мнению авторов всем детям с транзиторными формами ППР показаны диагностическая лапаротомия и удаление фолликулярных кист. Однако другие авторы рассматривают фолликулярные кисты как вторичную реакцию яичника на преждевременную активацию гипоталамо-гипофизарной системы. Транзиторность клинических проявлений, возможно, связана с повторной интоксикацией и воспалительными изменениями ЦНС. В частности, рассматривается возможная роль тонзиллогенной интоксикации и других хронических заболеваний носоглотки.
Половое созревание, иначе – пубертатный период, начинается в 8–13-летнем возрасте у девочек, и в 9–14 лет у мальчиков. Означает этот процесс начало превращения организма ребёнка во взрослый организм, наделённый функцией воспроизводства. В комплексном понимании периода полового созревания подразумевается не только физиологическая сторона взросления, но также психологическая и социальная адаптация подростка.
Что можно считать преждевременным половым созреванием
Итак, пубертатный период принято считать ранним, если он наступает у девочек до достижения ими 8 лет, а у мальчиков - до 9 лет. Однако следует заметить, что такие нормы распространяются не на всех - так, например, у народов, проживающих в странах с жарким климатом, половое созревание детей наступает несколько ранее. Замечено, что раннему половому созреванию в большей степени подвержены дети, страдающие избыточным весом.
Существуют факторы, способные влиять на сроки наступления пубертатного периода, среди которых:
- генетическая предрасположенность;
- особенности окружающей среды (климата);
- принадлежность к той или иной расе;
- социально-экономический уровень жизни;
- пищевые привычки и особенности;
- эндокринологические нарушения (гипотиреоз, гиперплазия надпочечников) или частый приём гормональных препаратов;
- патологии органов половой сферы: яичников у девочек и яичек у мальчиков.
В ряде случаев половое созревание наступает раньше из-за нарушений функционирования центральной нервной системы. Ускорению пубертата также могут способствовать следующие заболевания:
- новообразования мозга (головного и спинного);
- воспалительные заболевания мозговых оболочек - менингит, энцефалит;
- гамартома гипоталамуса;
- пороки внутриутробного развития мозга - гидроцефалия;
- мозговые травмы и повреждения;
Влиять на сроки наступления периода полового созревания могут и другие заболевания, которые встречаются довольно редко. В качестве примера здесь можно упомянуть синдром Мак-Кьюна - Олбрайта - Брайцева, при котором нарушается пигментация кожи и структура костной ткани.
Специалисты различают две основных формы преждевременного полового созревания:
- Истинное, или центральное, которое связано с ранней активностью гипоталамуса и гипофиза;
- Ложное, или периферическое, обусловленное гормонами надпочечниковой коры или новообразованиями желёз половой сферы, что является причиной повышенной секреции половых гормонов.
Во многих случаях причиной раннего полового созревания является преждевременная активность гипофиза
Как можно распознать преждевременное наступление пубертатного периода
Половая система как мальчиков, так и девочек формируется ещё в период внутриутробного развития. Каждый ребёнок к моменту появления на свет получает полный комплект необходимых половых органов, а вот «просыпаются» они как раз в момент наступления периода полового созревания. Примерно к шестилетнему возрасту у девочек, и к восьмилетнему - у мальчиков надпочечники начинают интенсивно вырабатывать андрогены, влияющие на изменения организма ребёнка. Этот процесс предшествует наступлению периода полового созревания.
Итак, на основании каких признаков можно сделать вывод о начале периода полового созревания у ребёнка?
У мальчиков
- увеличение размеров наружного полового органа, в особенности яичек;
- появление растительности на лице (пушка над верхней губой), оволосение лобка и подмышек;
- интенсивный рост;
- изменение и ломка голоса;
- изменение запаха пота.
У девочек:
- формирование груди;
- оволосение лобка и подмышек;
- изменение очертаний тела, интенсивный рост;
- начало менструаций;
- появление угревой сыпи на лице;
- изменение запаха пота.
Появление вторичных половых признаков у девочки
Угревая сыпь - один из признаков полового созревания
Как диагностируется
В первую очередь необходимо внимательно осмотреть ребёнка, если обнаруживаются признаки, о которых говорилось выше, лучше всего обратиться к специалисту-эндокринологу, который проведёт необходимые обследования и примет решение о том, какой причиной вызвано состояние ребёнка и нуждается ли оно в лечении или коррекции.
Для установления точного диагноза проводится специальный анализ крови с предварительным введением ребёнку с помощью инъекции специального гормона, высвобождающего гонадотропин. В зависимости от полученного результата, врач определяет форму преждевременного полового созревания.
Кроме того, для диагностики раннего полового созревания применяется обследование с помощью рентгена рук ребёнка . Полученные данные позволяют определить биологический возраст костной ткани и его соответствие хронологическому. При сопоставлении биологического возраста с размерами кистей и запястий можно прийти к выводу о том, нормально ли развивается скелет ребёнка, не слишком ли быстро кости увеличиваются в размерах.
Если существуют подозрения в отношении того, что причиной раннего полового развития являются мозговые патологии, детям проводят обследование с помощью МРТ - магнито-резонансного томографа. Для выявления возможных нарушений работы щитовидной железы и органов половой сферы врач может направить на УЗИ и анализ крови на уровень (ТТГ).
Нужно ли лечить
В первую очередь основной задачей лечения преждевременного полового созревания является приостановка интенсивного проявления вторичных половых признаков, порой наносящего детям психологическую травму. Кроме того, слишком быстро развивающийся скелет опережает рост внутренних органов и приводит к развитию хрупкости костной ткани.
Выбор метода лечения будет зависеть от того, какой причиной вызвано состояние ребёнка, и в какой мере это состояние является патологическим. Если преждевременное половое созревание развивается вследствие ранней активности гипофиза и гипоталамуса, то, вполне возможно, с помощью приёма небольших доз гормональных препаратов слегка притормозить этот процесс, уравняв ребёнка со сверстниками. Здесь решается в большей степени психологическая проблема, нежели физиологическая.
В случае, когда причиной преждевременного пубертата являются опухоли головного и спинного мозга, врач будет рассматривать вопрос либо о возможности консервативного лечения новообразований, либо, в крайнем случае, о необходимости их удаления. Современная медицина располагает высокотехнологичными методами, которые позволяют избавлять пациента от опухолей без применения хирургического скальпеля с последующей быстрой реабилитацией.
Преждевременное половое созревание чаще всего становится причиной психологического дискомфорта ребёнка
Как возможно предупредить преждевременное созревание
Увы, многие естественные факторы, например, расовые и генетические особенности, устранению не подлежат. Однако если ваш ребёнок с детства будет приучен к здоровому образу жизни, у него значительно снизится риск подобных расстройств. Для этого малыш должен правильно питаться, не злоупотреблять приёмом лекарственных средств, а в особенности - гормональных. Родители должны строго контролировать вес своего чада.
К сожалению, до сих пор распространено ошибочное мнение о том, как должен выглядеть ухоженный малыш - пухлые ручки и ножки, круглый животик и яркие «диатезные» щёчки. Вот он, кумир бабушек и дедушек! Родители должны понимать, что последствием этой «красоты» будет расстройство гормональной сферы любимого чада.
Необходимо также знать, что ребёнок, половое созревание которого произошло слишком рано, испытывает психологическую травму от того, что он не похож на своих товарищей. Не секрет, что в детских коллективах он будет подвергаться насмешкам, а в самых худших случаях - травле. Родители должны помочь ребёнку справиться со своим состоянием, а для этого лучше всего обратиться к детскому психологу или психотерапевту.
Вполне возможно, что преждевременное половое созревание ребёнка не имеет под собой причины, заставляющей волноваться, но родителям следует с большим вниманием отнестись к этому фактору, поскольку в его основе могут лежать серьёзные заболевания, требующие немедленного лечения.
А. Изосексуальное ложное преждевременное половое развитие
1. Этиология. Ложное преждевременное половое развитие обусловлено автономной гиперсекрецией эстрогенов в яичниках и надпочечниках либо приемом эстрогенов или гонадотропных гормонов. Чаще всего источником эндогенных эстрогенов бывают опухоли. Другие причины: первичный гипотиреоз, постоянная активация яичников при синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта, синдром Рассела-Сильвера (см. гл. 20, п. V.Б-Г).
2. Клиническая картина. Симптомы такие же, как при истинном преждевременном половом развитии: телархе, ускорение роста, адренархе. Несмотря на отсутствие овуляторных циклов, у некоторых больных появляются маточные кровотечения, часто нерегулярные. Причина отторжения эндометрия - колебания или резкое падение уровня эстрогенов. Последовательность появления симптомов и их выраженность зависят от причины заболевания. Чем больше избыток эстрогенов, тем быстрее и ярче проявляются симптомы.
Б. Гетеросексуальное ложное преждевременное половое развитие. Эта форма преждевременного полового развития характеризуется появлением мужских вторичных половых признаков у девочек из-за избытка андрогенов.
1. Этиология. Самая распространенная причина - легкая вирилизирующая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников, в частности - недостаточность 21-гидроксилазы. Другие причины очень редки и включают андрогенсекретирующие опухоли
2. Клиническая картина: адренархе, гирсутизм, угри, гипертрофия клитора, изменение голоса, ускорение роста или высокорослость, мужское телосложение. При обследовании следует помнить следующее.
а. Наружные половые органы промежуточного типа у ребенка младшего возраста и гетеросексуальное развитие в препубертатном периоде (истинный гермафродитизм или мужской псевдогермафродитизм) могут быть обусловлены нарушениями половой дифференцировки.
б. Гипертрофия клитора может быть вызвана не только вирилизацией, но и новообразованием, например нейрофибромой.
3. Лабораторная диагностика. Уровни тестостерона и дегидроэпиандростерона в сыворотке и 17-кетостероидов в моче, как правило, превышают возрастную норму. Костный возраст значительно опережает паспортный.
IV. Неполное преждевременное половое развитие
А. Изолированное преждевременное телархе. Преждевременное телархе чаще всего встречается у девочек младше 2 лет, но может возникать и позже, особенно после 6 лет. При осмотре и пальпации определяются увеличенные молочные железы (даже у новорожденных). Главная причина преждевременного телархе - постоянно повышенная секреторная активность яичников. Другие причины: периодические выбросы эстрогенов либо повышенная чувствительность молочных желез к эстрогенам. Обычно молочные железы уменьшаются до нормальных размеров в течение года, но в некоторых случаях остаются увеличенными вплоть до пубертатного периода.
Прогноз при изолированном преждевременном телархе благоприятный, лечение не требуется. Родителям объясняют, что это преходящее состояние и вариант нормы, поэтому причин для беспокойства нет. В то же время телархе может оказаться первым симптомом истинного или ложного преждевременного полового развития. Поэтому всех девочек с преждевременным телархе необходимо повторно обследовать два раза в год.
Б. Изолированное преждевременное адренархе. Раннее лобковое и подмышечное оволосение у девочек обусловлено повышенной секрецией надпочечниковых андрогенов в препубертатном периоде. При изолированном преждевременном адренархе гиперсекреция андрогенов имеет преходящий характер, поэтому прогноз благоприятный. Лечение обычно не требуется.
Адренархе может быть первым симптомомизосексуального преждевременного полового развития (вызванного избытком гонадотропных гормонов либо эстрогенов) или гетеросексуального преждевременного полового развития (вызванного вирилизирующим заболеванием, например врожденной гиперплазией коры надпочечников). Чтобы отличить изолированное преждевременное адренархе от истинного или ложного преждевременного полового развития, надо оценить скорость роста ребенка и костный возраст. При преждевременном половом развитии рост значительно ускорен, а костный возраст опережает паспортный. При изолированном преждевременном адренархе костный возраст почти всегда соответствует паспортному.
Характерные признаки вирилизирующего заболевания: угри, жирная кожа, гипертрофия клитора, чрезмерное развитие мускулатуры. Без лечения все эти симптомы сохраняются, а в пубертатном периоде к ним присоединяются гирсутизм и аменорея.